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                                  艾氟康唑(原料及制劑)

                                  結構式:

                                    

                                  加拿大Valeant制藥公司2014年6月9日宣布,旗下Valeant制藥北美子公司的外用抗真菌藥艾氟康唑(efinaconazole)10%外用溶液獲FDA批準,用于甲癬的治療,該藥是首個外用三唑類(trizole)抗真菌藥物。此前,Jublia已于2013年11月獲加拿大衛生部批準。Jublia在美國的銷售額預計可達3-8億美元。


                                  甲癬是一種發生在人指(趾)甲上的由真菌感染引起的傳染性疾病,致病菌先侵入遠端甲下甲床,甲床下角質增生、增厚,甲板可變為白色、棕色至灰褐色,表面凹凸不平,失去光澤,甲板缺失、松脆。該病目前治療不足,很大程度上是由于現有治療藥物的局限性。之前,非處方或處方外用藥提供的療效十分有限,在用藥的同時往往需要頻繁清創,或刮、切割或去除指甲。處方口服藥則由于藥物相互作用和嚴重的安全性問題而應用十分有限。三唑類抗真菌藥具有療效顯著、毒副作用小等優點,是目前抗真菌藥物研發的主流。其他治療皮膚真菌病的最新外用抗真菌藥,有咪唑類,丙烯胺類的奈替芬,特比奈芬和嗎琳類的阿莫羅芬。 咪唑類作用是抑制麥角甾醇的合成。麥角甾醇是真菌細胞膜上的重要成份,這一活性要依賴于細胞色素P450,其更重要的一步是抑制羊毛甾醇的14-a脫甲基作用。 克霉唑和咪康哇在20年前已經開始應用。丙烯胺類作用是阻斷角鱉烯環化物.真菌存在于泥土、水和腐敗的植物中,有隔膜、角狀的分枝狀菌絲;但毛霉目的菌絲呈帶狀分枝、無隔膜或少隔膜。真菌通常經呼吸道進入人體內,后經血源播散至神經系統(CNS)。即使是免疫功能正常的人也可因手術、創傷、靜脈吸毒或污染的醫療用品等原因受到感染。真菌(包括皮炎外瓶霉和嘴突凸臍蠕孢)可以直接感染 CNS 或脊髓組織。真菌也可從鄰近組織(竇狀結構、乳突或眼眶)播散至 CNS。篩竇的感染可經導靜脈引起海綿竇血栓形成;篩竇的菌絲可經篩骨紙板進入眶周,威脅眼球、眼外肌和眼后結構(包括視神經)。


                                  目前,主要的抗真菌藥物有三類:多烯類(二性霉素 B 制劑),三唑類(主要用于內服或注射,有伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑)和棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈)。伏立康唑是治療CNS 曲霉菌的主要藥物;二性霉素 B 及其脂質體是治療毛霉菌的一線藥物。其它三唑類和棘白菌素類藥物對于 CNS 真菌感染的治療作用尚未完全闡明??咕幵谀X脊液中的分布完全不同。伏立康唑的分子量相對較?。?49 道爾頓),中度親脂性,在人和動物腦脊液中的濃度約為血漿濃度的 50%。其它三唑類,如泊沙康唑(708 道爾頓)和伊曲康唑(705 道爾頓),高度親脂性,在腦脊液中的濃度可忽略。兩性霉素 B(923 道爾頓)及其脂質體在腦脊液中的含量較少,但仍可測及。棘白菌素類是大分子量的環六勝肽(1140~1292 道爾頓),在腦脊液中不可測及。由于局部毒付作用和缺乏有效性的證據,因此不推薦通過腦室造口術或鞘內給藥的方式應用抗真菌藥物。


                                  甲癬是指甲的真菌感染。最近對歐洲和美國人群的甲癬調查回顧發現,其平均患病率為 4.3%。甲癬可引起疼痛和不適,并且可影響患者的生活質量,損害患者的心理和生理健康。指甲疾病可導致觸覺功能受損或喪失,而趾甲疾病則妨礙行走、運動和穿鞋的舒適度?;颊呷绮唤邮苤委?,可傳染給其他家庭成員,并且可能污染公共區域。

                                  甲癬的真菌感染可呈慢性過程,并對治療產生抵抗,有 16%-25% 的患者經現有的治療無法獲得治愈。就目前所知,感染無法自發性清除。甲癬是一種多因素的疾病。真菌無處不在,一旦甲受損,則發生感染的風險增加。糖尿病是一個獨立的危險因素,1/3 的糖尿病患者受累。一項多中心調查顯示,糖尿病患者發生甲癬的幾率是非糖尿病患者的 2 倍。在糖尿病患者中,病甲可損傷周圍皮膚,由于患者有感覺神經病,因而可能未留意,從而使患者易于發生骨髓炎、壞疽和糖尿病足。年齡增大是另一個危險因素,在老年人(年齡 >70 歲)中,病甲可損傷皮膚,導致細菌或其他病原體入侵引起蜂窩織炎。遺傳也被認為是一個危險因素,因為紅色毛癬菌感染具有家族性常染色體顯性遺傳傾向。由紅色毛癬菌引起的遠端側位型甲癬具有家族遺傳傾向,與家庭成員間的傳播無關。


                                  在一項多中心研究中,銀屑病患者發生甲癬的幾率較同年齡同性別的非銀屑病患者高 56%,足部甲癬的患病率為 13%。在一項包含 500 名參與者的流行病學研究中,HIV 感染者的甲癬患病率為23.2%,在一個大規模甲癬病例系列中,每天吸煙 2 包或以上的患者占 83.3%,不吸煙者占 14.8%,周圍動脈疾病是另一個混雜的危險因素。報道的外在危險因素包括體育活動增加、潮濕環境下的工作增多、鞋子不合腳、公共游泳池、工作接觸化學制品、赤腳行走和咬指甲?;疾÷室嗳Q于職業(運動員)、氣候、生活環境和旅行頻率。


                                  艾氟康唑溶液是第一代三唑類抗真菌藥,可一天 1 次應用,持續 48 周。在遠端側位甲下型甲癬患者中開展的 2 項相似的多中心、隨機、雙盲、賦形劑對照研究顯示,艾氟康唑的完全治愈率(17.8%和 15.2%)高于賦形劑(3.3% 和 5.5%)。因此, 艾氟康唑溶液是值得研究與開發的,該藥已在加拿大獲得批準,但美國仍在審批中。

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