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                                  丁酸氯維地平(原料及注射乳劑)

                                   

                                  通用名:丁酸氯維地平

                                  英文名 :Cleviprex butyrate

                                  產品名稱 : 4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯

                                  分子式:C21H23Cl2NO6

                                  分子量:456.32

                                  劑型:乳劑

                                  給藥途徑:靜脈注射

                                  規格:25mg/50ml、50mg/100ml (0.5mg/ml)


                                  丁酸氯維地平是由英國AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑,2008年8月首次在美國上市,商品名Cleviprex。本品為注射乳劑,用于治療不宜口服或口服無效的高血壓病,也可用于治療外科手術后急性血壓升高。

                                  作用機制

                                  本品為二氫吡啶L-型鈣通道阻滯劑。在動脈平滑肌去極化過程中,L-型鈣通道調節其鈣流入。

                                  在麻醉的大鼠和狗中進行的實驗表明,本品可通過降低全身血管阻力使平均動脈壓下降。本品不降低心臟充盈壓(前負荷),證明對靜脈容量血管不起作用。

                                  臨床評價

                                  圍手術期高血壓

                                  兩項研究中,輸注本品的起始劑量為1~2mg/小時,并在可以耐受的情況下逐步增加劑量,以每90秒倍增的方式將輸注速度增加至16mg/小時,從而達到獲得預期降壓效果的水平。

                                  嚴重高血壓

                                  口服降壓藥于本品輸注停止前1小時開始使用。91%的患者(115/126)在停止本品輸注的6小時內轉用口服降壓藥獲得成功。在轉用口服降壓藥后,沒有患者重新使用靜脈輸注降壓藥。

                                  原發性高血壓

                                  研究發現收縮壓的降壓效果與本品濃度相關,并在較高測量濃度時達坪,估計的最大降壓效果為將收縮壓降至基線值的25%,估計獲得半數最大降壓效果的輸注速度約為10mg/小時。

                                   

                                  臨床優勢

                                  在近10年中,尚無靜脈注射的抗高血壓新藥上市。本品是第一個靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。在美國獲準上市是基于其對1406例治療和手術患者6項Ⅲ期臨床研究的結果。所有Ⅲ期臨床研究均符合其主要終點指標。本品起效快,作用消除也快,可遞增劑量精確地控制血壓。與目前許多靜脈注射經腎和(或)肝代謝的抗高血壓藥不同,其在血液和組織中代謝,因而不在體內蓄積。


                                  該品作為一種新型靜脈注射用抗高血壓藥,代表了當前高血壓治療中的一大進步,其可以在危重病護理中快速、精確地控制血壓。來自急診室、手術室和重癥監護室的綜合資料顯示,丁酸氯維地平的上市,將為醫生控制患者血壓時提供新的、重要的臨床手段。


                                  本品國內尚無制劑進口。因專利限制,本品國內尚無申報,不過已經有單位進行合成研究,并有原料成品對外銷售。

                                  本品25毫克/50毫升/支 10支/盒,美國售價為3000美金,約合人民幣2萬。


                                  研發背景

                                  近年來,隨著生活水平不斷提高、老年人口的增長,高血壓正成為一種患病率極高的常見病。目前尚無有效的手段可以根治高血壓,一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關疾病。據國家衛生部統計,2003年中國居民高血壓患病率為26.2‰,其中城市居民高達54.7‰,農村居民為16.4‰,患病率之高居各種慢性病之首。高血壓患病率近年來在中國呈明顯上升趨勢,從1998年至2003年,幾乎翻了一倍,農村居民患病率增長一倍有余。高血壓正嚴重危害人類生活水平及健康。同時“一次得病,終身用藥”的特點和龐大的患者群將為降壓藥物提供巨大的市場潛力。


                                  根據流行病學資料,我國現有高血壓患者2億人,每年新發腦卒中200萬人,新發心肌梗死50萬人,死于心腦血管病300萬人,每年主要心血管病的直接醫療費用達1300億元,其中用于高血壓的醫療費達366億元。在過去30年中,科研人員研究開發了幾類新藥:60年代的利尿劑,70年代的β-受體阻滯劑,80年代的鈣通道拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)。經過多年的臨床應用,這些藥物治療效果得到了臨床醫生及患者的肯定。但在臨床應用過程中,這些藥物的局限性也日漸明顯。


                                  在各類別抗高血壓藥物中,鈣拮抗劑占有40%以上的市場,高居榜首。血管緊張素轉換酶抑制劑的市場份額逐年緩慢萎縮,而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的市場份額則從2004年的11.50%快速攀升到2007年的24.65%。

                                     類別

                                  2004

                                  2005

                                  2006

                                  2007

                                  鈣拮抗劑

                                  44.7%

                                  44.6%

                                  43.2%

                                  41.8

                                  血管緊張素II受體拮抗劑

                                  11.5%

                                  14.8%

                                  20.2%

                                  24.6%

                                  ACEi

                                  22.7%

                                  20.2%

                                  17.7%

                                  15.2%

                                  β-受體阻斷劑

                                  9.5%

                                  9.9%

                                  10.5%

                                  10.2%

                                  利尿藥

                                  2.9%

                                  2.7%

                                  2.7%

                                  3.1%


                                  從各品種的份額上看,2005年排名前5位的品種的份額為47.45%,2007年排名前5位品種的市場份額為44.33%,可見該市場的集中度較高。在2007年前20位品種中,鈣拮抗劑有6個,占40.21%的市場份額;血管緊張素轉換酶抑制劑有5個,占22.76%;血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有3個,占10.71%;β-受體阻滯劑也有3個,占8.48%。

                                  排名

                                  藥名

                                  2005年

                                  2006年

                                  2007年

                                  1

                                  氨氯地平

                                  17..0%

                                  16.4%

                                  14.5%

                                  2

                                  硝苯地平

                                  10.80%

                                  11.0%

                                  10.6%

                                  3

                                  纈沙坦

                                  2.9%

                                  6.1%

                                  7.9%

                                  4

                                  非洛地平

                                  6.2%

                                  5.7%

                                  5.7%

                                  5

                                  氯沙坦鉀

                                  7.6%

                                  6.7%

                                  5.5%

                                  6

                                  厄貝沙坦

                                  2.9%

                                  4.0%

                                  5.2%

                                  7

                                  貝那普利

                                  5.8%

                                  5.2%

                                  4.8%

                                  8

                                  尼莫地平

                                  4.9%

                                  4.3%

                                  4.3%


                                  在整個抗高血壓藥物醫院市場中鈣拮抗劑占據40%以上的市場份額,排在各類藥物首位。鈣拮抗劑可用于各種程度的高血壓,尤其適用高血壓或并發穩定型心絞痛的老年患者。但心臟傳導阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類鈣拮抗劑;不穩定性心絞痛和急性心肌梗死時禁用速效二氫吡啶類鈣拮抗劑。臨床治療高血壓應優先選擇鈣拮抗劑的長效制劑。


                                  資料顯示,第一代CCB為原始型藥物,包括硝苯地平,維拉帕米和硫氮卓酮,因其作用持續時間短,又稱短效CCB。第二代CCB藥物動力學特征有所改善或血管選擇性有所提高。本類藥物存在的問題是,生物利用度仍較低,谷峰血漿濃度波動大,作用的突然消失而導致可能的療效快速消失,臨床效應仍不一定。第三代CCB為特殊的長效制劑,其分子結構本身作用持續時間長,療效不受胃腸功能和食物的影響,也可以和絕大多數藥物一起服用。排名前三的鈣拮抗劑抗高血壓藥物1、氨氯地平2、硝苯地平3、非洛地平。其中硝苯地平為第一個上市的此類藥,此外尚有尼莫地平,尼索地平、尼卡地平、左旋氨氯地平等。


                                  項目特色

                                  1、第一個靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥;

                                  2、地平類降血壓藥物目前臨床上廣泛應用,臨床認可度高;

                                  3、降血壓,尤其是手術期間血壓的急性升高效果明顯;

                                  4、與同類藥物尼卡地平相比,療效具有一定優勢;

                                  5、工藝具有一定難度,步驟較長;


                                  丁酸氯維地平作為第一個靜脈注射用二氫吡啶鈣通道阻滯劑,應用于降血壓尤其是心臟手術期間的血壓急性升高,療效顯著,已獲得FDA的批準。地平類降血壓藥物是降血壓藥物中市場占有量最高,應用最為廣泛的藥物,銷售額一直占居優勢地位??梢灶A期,本品具有較高的開發價值。盡管本品受到專利限制,但是國內已經展開前期研究工作,并已經得到較成熟的生產工藝。相信隨著專利期截止,國內將有諸多廠家申請本品上市。

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