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                                  雙氯芬酸依泊胺

                                  (原料、凝膠、巴布貼劑)

                                      非甾體抗炎藥是指一組化學結構上不屬于甾體類的抗炎鎮痛藥物,英文縮寫為NSAIDs。NSAIDs有消炎、鎮痛和解熱的作用,是治療類風濕關節炎和其關節炎的基礎藥物,每年消耗量非常大,市場容量可觀。
                                      早在古希臘時代羅馬的醫生就發現用柳樹皮的浸出液可以治療疼痛,1763年發現了水楊酸的有效成分,1899年具有劃時代意義的阿司匹林問世,從而開創了人工合成抗炎藥的時代。
                                  近年來NSAIDs的研究發展迅速。據統計,1993-1997年第一季度我國衛生部批準的NSAIDs新藥達到78個。對NSAIDs的分類有許多不同的方法,著名風濕病學專家董怡教授認為可以分為水楊酸、苯丙酸、吲哚類、昔康類、滅酸類和奈普酮等七大類。

                                      雙氯芬酸為滅酸類非甾體抗炎鎮痛藥,前列腺素合成抑制劑,具有抗炎、鎮痛作用。常用于緩解肌肉、軟組織和關節的輕至中度疼痛。如:緩解肌肉、軟組織的扭傷、拉傷、挫傷、勞損、腰背部損傷引起的疼痛以及關節疼痛等。
                                      20世紀70年代后,瑞士汽巴嘉基、SS制藥、Wakamoto制藥相繼開發上市。經過多年的臨床應用,目前該品仍是瑞士諾華公司的拳頭產品之一,2005年全球性市場為6.89億美元,2006年銷售額為6.9億美元。
                                  我國自1986年開始生產雙氯芬酸,目前國內雙氯芬酸鈉原料藥產量大約為1000多噸,外貿出口是推動產業發展的主要動力,年出口量占據了國內總量的40%左右。經過國家實施藥品GMP認證后,目前擁有雙氯芬酸鈉原料藥生產注冊證的企業有37家,雙氯芬酸鉀原料藥生產企業為13家,雙氯芬酸二乙胺原料藥生產企業為2家,但這些廠家中能形成一定生產規模的尚不到1/5。
                                  雙氯芬酸在我國NSAIDs市場中占據了重要地位,約占這一品類中30%的份額,主要制劑有片劑、膠囊、注射劑、外用凝膠劑及復方制劑,其中口服劑型占據了整個市場的80%。由于雙氯芬酸制劑屬于普藥品種,因此有百余家企業角逐這一市場。扶他林、戴芬和迪克樂克3個外資品牌占據了市場份額的75%,其他眾多國產品牌藥物僅占25%。

                                      國內已有雙氯芬酸二乙胺凝膠和雙氯芬酸鈉凝膠劑上巿。但是由于雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸二乙胺鹽的水溶性不是很理想,皮膚滲透性比較差,生物利用度不理想。所以需要找到一種水溶性好,生物利用度高的新型外用鎮痛藥。

                                      雙氯芬酸依泊胺為一新型結構的化合物,經制備成相應的外用凝膠劑后,有效成份能迅速被皮膚吸收并聚積于皮下組織,然后漸漸釋放到周圍組織結構,這使有效成份能快速達到局部高濃度而起到良好療效,而發生全身不良反應的危險性非常小。

                                  一、雙氯芬酸依泊胺凝膠劑

                                  基本處方:

                                      該凝膠劑中含有重量百分比為:雙氯芬酸依泊胺作為主要活性成分,優選1.3%( 0-20%) 油脂、0-5%表面活性劑、5-20%助溶劑、pH調節劑、5-20% 抑菌劑、0.5-2.0%凝膠基質等,其余量用純凈水補足。

                                     油脂:指的是多碳長鏈脂肪酸甘油三酯,聚氧乙烯脂肪醇,聚氧乙烯硬脂酸酯中的一種或幾種;優選聚氧乙烯氫化蓖麻油40。

                                     表面活性劑:指的是非離子性表面活性劑;優選聚乙二醇400硬脂酸酯。

                                     助溶劑:指的是甘油,丙二醇,聚乙二醇類中的一種或幾種;優選丙二醇。

                                     pH調節劑:指的是:氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀或三乙醇胺中的任何一種;優選三乙醇胺。

                                     抑菌劑:指的是:、羥苯乙酯、三氯叔丁醇、異丙醇中的任何一種或多種;優選異丙醇。

                                     凝膠基質:可選用天然或合成的多種聚合物如甘油明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或卡波姆中的任何一種;優選卡波姆。

                                  凝膠劑的制備過程:

                                      ①、將卡波姆加入適量純化水中自然溶漲24小時,攪勻,用三乙醇胺調 pH至6. 0-8. 0,在50℃水浴中加熱備用;

                                      ②、將丙二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚乙二醇400硬脂酸酯混合,在50℃水浴中加熱融化,混合均勻,將雙氯芬酸依泊胺加入液體中攪拌溶解,備用;

                                      ③、待1和2溫度都達到45℃左右,將2緩慢的倒入1中,邊加邊攪拌均勻,待2完全加入1后,混合物再在水浴中繼續攪拌10分鐘,取出,冷卻;

                                      ④、待3冷卻到室溫后,加入異丙醇,補加純凈水至全量;

                                      ⑤、攪拌均勻,脫氣,灌裝,包裝即得。

                                  本法所制的凝膠劑為乳白色半透明流動的半固體制劑。pH值為6. 0-8. 0,優選pH7.8;此pH范圍符合皮膚用藥的生理特點,可避免對皮膚的刺激性和灼燒感,

                                    止痛優勢:

                                  ①、快速深入滲透

                                  可以強力滲透,直達痛源,快速起效。

                                  ②、強效止痛抗炎

                                  它的主要成分“雙氯芬酸”是醫生公認的止痛金標準,能有效抗炎鎮痛,加速恢復。

                                  ③、用藥更安全

                                  不會引起皮膚過敏,常見的不良反應極輕微,外用于患處,可以有效減少口服止痛藥引起的胃腸道不適、心血管等不良反應。

                                  二、雙氯芬酸依泊胺巴布貼劑

                                      巴布劑是一種外用貼膏劑,在日本有較久的應用歷史。系藥材提取物、藥材或/和化學藥物與適宜的親水性基質混合后,被涂布在背襯材料上制成的貼膏劑,由背襯(常用無紡布、彈力布)、膏體、防黏膜(膏體表面的隔離膜)組成。

                                  巴布劑特點

                                  ①、基質成分不同

                                      眾所周知,一般的橡皮膏基質都采用橡膠或高聚化學材料,而這些材料是由酒精提取的化合物,且對皮膚有較大的刺激。本產品采用水溶性高分子材料為主要成分,很好的避免了橡膠和高聚化學材料基質帶來的缺點。

                                  ②、藥物包容大

                                      一般的透皮藥貼其基質與藥物的比例在90:10,而該產品實驗證明可將比例上升至65:35,相比之下藥物比例的增加和含藥層的增厚能夠完全滿足單位給藥和藥效持久。進一步保證和加強了藥物治療的效果。

                                  ③、強滲透、控緩釋效果好

                                      本品采用親水性高分子材料,使藥物始終處于活性狀態,提高了藥物活性成分的皮膚滲透,藥物能迅速直達病灶,迅速起效。藥物可在24小時至120小時以至更長時間內均勻釋放藥效,避免了藥物的峰谷現象,即藥物的緩控釋效果明顯,這樣可以提高藥物成分的有效利用率,而且做到長效恒定。目前國內市場用熱熔膠和化工膠制作貼劑,完全將藥物包裹在膠體內,藥物透皮吸收的效果非常差。

                                  ④、與藥物親和力強

                                      本品采用了特殊的中性配方,其ph值在7左右,可以添加中藥、西藥、水溶性、非水溶性、酸性、堿性等各種藥物,且對藥物無任何理化性質的改變,是理想的添加多種治療藥物的醫藥載體。

                                  ⑤、無毒、無刺激、不過敏

                                      由于本品采用了天然及合成材料,經科學配制,無毒、無刺激,對人體皮膚無任何過敏現象,該產品制成藥貼后,在人體使用,不會出現皮膚泛白、刺癢或紅斑等現象,不污染皮膚,避免了傳統膏貼汞、鉛等有害物質對人體帶來的損害。

                                  ⑥、粘度可控且適中,可以反復揭貼

                                      該產品制成藥貼后不同于一般的橡皮膏和傳統黑膏藥,橡皮膏對皮膚粘貼力過大,會導致體毛受損,剝離困難,造成患者痛苦,且為一次性使用,黑膏藥使用時必須加熱,粘帶體毛和污染皮膚,本劑型由于可調節粘度和親和力,可以做到對人體粘貼力適中,剝離容易,而且可以反復揭貼。

                                  ⑦、皮膚親和力更密切

                                      本品采用新型配方,進一步增強了對人體皮膚的親和力,藥物成份受人體溫度感應向人體內滲透,藥物的效能可以受皮膚溫度調節,揭下后藥物便可停止揮發,而一般貼劑揭下后藥物嚴重揮發以至短時間內容易失效。

                                  ⑧、低溫加工、保護藥物的有效成份

                                      該劑型選用高分子親水性材料合成配制,尤其基質調配過程中,溫度控制在75℃以下,眾所周知,普通貼劑加工過程中使用熱熔膠,而熱熔膠其熔點在135℃以上,長時間藥物在高溫135℃的膠體中攪拌會造成藥物有效成分的揮發和破壞,而相比之下水性巴布劑基質低溫加工避免了這一弊端。

                                  ⑨、綠色環保,適合市場

                                      該劑型由于采用親水性綠色材料,稀釋劑采用醫藥級純化水,透皮劑采用水性天然材料,基質完全可以口服,無明火加工,選用醫藥級備膜備布(大網眼滌綸無紡布)和含棉75%以上水刺布加工涂布,沒有環境污染,完全符合國家貼劑的生產要求。

                                      由此可見:雙氯芬酸依泊胺在制成巴布劑之后,載藥量加大,且控緩釋效果非常好,可以長時間作用于病灶周圍,達到強力止痛的效果。

                                      目前許多企業已經擁有自己獨特的拳頭產品,如北京諾華的扶他林,中美施貴寶的百服寧、天津中美史克的芬必得和必理通、強生公司的泰諾等(其中百服寧、必理通和泰諾的有效成分都是撲熱息痛),這些企業依靠行之有效的營銷策略和巨大的品牌廣告效應占領了NSAID市場的主要份額;而且一些合資或外資企業以新的技術的市場份額,如SEARLE的雙氯芬酸/米索前列素、BIREX和瑞士赫爾森的尼美舒利(美舒寧)、浙江默沙東的舒林酸(奇諾力)都進入了NSAID銷售前十位。
                                  隨著我國OTC市場的開放,預計NSAID的競爭將會更加激烈。因此,國內企業不要僅僅只把注意力放幾個傳統產品上,應該加大科研開發力度和市場研究深度,密切關注藥物研究進展和市場動態,努力開發有自我知識產權的高科技含量新產品,并以合適的市場營銷手段將其推向市場,振興非甾體抗炎藥的民族產業。

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